Destaque para a síndrome de CLOVES

Apr 29, 2024

Você provavelmente nunca ouviu falar da síndrome de CLOVES. É um distúrbio de crescimento genético muito raro – tão raro que menos de 200 casos foram identificados em todo o mundo até o momento.

Os pesquisadores acreditam que as mutações no gene PIK3CA estão na raiz da doença, que se manifesta na forma de crescimento excessivo de gordura e anormalidades vasculares e articulares. (O nome da síndrome – CLOVES – é um acrônimo que significa crescimento lipomatoso congênito com malformações vasculares, nevos epidérmicos e escoliose/anomalias esqueléticas/espinhais.)

Pessoas com CLOVES apresentam grandes massas de tecido adiposo, malformações vasculares complexas, manchas de pele crescida, problemas de coluna, outras anomalias ósseas e articulares e músculos rígidos ou fracos. Esses sintomas podem estar presentes desde o nascimento ou aparecer mais tarde, na primeira infância.

Curiosamente, estas anomalias de crescimento excessivo podem parar na infância ou continuar na idade adulta.

Hoje é o Dia da Conscientização sobre a Síndrome de CLOVES. Em observância, este artigo abordará a história da doença, suas bases genéticas e moleculares e as opções atuais de tratamento.

A condição foi descrita pela primeira vez como uma síndrome distinta em 2007 por Julie C. Sapp e um grupo de pesquisadores do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano dos Institutos Nacionais de Saúde. Eles primeiro cunharam o nome de supercrescimento lipomatoso congênito, malformações vasculares e nevos epidérmicos, ou CLOVE.

A sigla foi ampliada em 2009 para CLOVES por Ahmad I. Alomari do Children's Hospital Boston para enfatizar a associação de anomalias esqueléticas e espinhais com a doença.

No entanto, um relato de caso do médico alemão Hermann Friedberg intitulado “Gigantismo do membro inferior direito”, publicado em 1867, é provavelmente o primeiro relato escrito conhecido da síndrome.

CLOVES faz parte do espectro de crescimento excessivo relacionado ao PIK3CA, ou PROS, que abrange uma série de doenças genéticas que levam ao crescimento excessivo e à desfiguração de várias partes do corpo devido a mutações no gene PIK3CA.

Esses distúrbios apresentam sintomas sobrepostos e mutações comuns no gene PIK3CA nas células das áreas do corpo afetadas.

Além disso, como distúrbios do espectro, todos estes se manifestam numa ampla gama de sintomas e gravidade, e nem todos os pacientes terão o mesmo fenótipo.

Isso ocorre porque as mutações genéticas que causam PROS são mutações do mosaico somático que ocorrem esporadicamente e espontaneamente em algumas células durante o desenvolvimento embrionário pós-zigótico no útero. Portanto, as mutações não estão presentes em todas as células e apenas certas áreas do corpo crescem demais, desde dedos isolados até membros inteiros, o tronco ou o cérebro.

Esta grande heterogeneidade nos sintomas torna particularmente difícil criar diagnósticos, acompanhamentos e classificações padrão para estas doenças.

Por ser uma doença causada por mutações somáticas do PIK3CA, o CLOVES não é hereditário. Além disso, até agora, não existem factores de risco conhecidos que tornem estas mutações mais ou menos prováveis ​​de ocorrer. Além disso, a doença afeta homens e mulheres com igual probabilidade.

Acredita-se que a síndrome de CLOVES surja de mutações ativadoras somáticas no gene PIK3CA no cromossomo 3 (3q26.32.6) durante o desenvolvimento embrionário inicial.

O gene PIK3CA humano codifica a proteína fosfatidilinositol-4,5-bifosfato-3-quinase, ou subunidade alfa PIK3, ou PIK3CA/p110α. Este é um regulador a montante da via de sinalização celular PI3K/AKT/mTOR.

Esta via de sinalização desempenha um papel crítico no controle do ciclo celular. Promove o crescimento celular e regula sua maturação, angiogênese, sobrevivência e metabolismo. A via consiste em uma série de quinases que são reguladas pela fosforilação e desfosforilação por quinases específicas, fosfatases, proteínas de troca GTP/PIB, proteínas adaptadoras e proteínas de estrutura.

Em geral, a transdução de sinal na via de sinalização celular PI3K / AKT / mTOR inicia com a ativação de receptores transmembranares, como receptores de proteína tirosina quinases, ou RTKs, e receptores acoplados à proteína G, ou GPCRs. A ativação de RTK leva a uma ativação de PI3K com o domínio catalítico PIK3CA ligando diretamente um dos dois domínios SH2 na subunidade adaptadora de PI3K (por exemplo, p85) a resíduos de consenso de fosfotirosina de RTK ativado. O PIK3CA ativado produz então o segundo mensageiro fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato ou PtdIns(3,4,5)P3 do PtdIns(4,5)P2.